Maria de Medeiros est née à Lisbonne, au Portugal, fille du musicien et compositeur António Victorino de Almeida. Elle joue son premier rôle à l’écran à l’âge de 15 ans. A 18 ans, elle s’installe en France pour poursuivre ses études de comédienne et est étudiante au CNSAD.

Medeiros parle couramment le français et a beaucoup joué sur scène et à l’écran dans des productions françaises.  Elle joue également dans des productions allemandes, espagnoles et italiennes. [citation nécessaire] Medeiros est la première femme portugaise à être désignée artiste de l’UNESCO pour Paix.

Parmi les apparitions les plus mémorables de Medeiros au cinéma figurent trois rôles du début des années 1990. Sa grande ressemblance avec Anaïs Nin lui vaut le rôle principal dans Henry & June (1990), dont elle incarne l’auteur. En 1990, elle interprète le rôle de Maria dans le film de Ken McMullen sur la montée de la Commune de Paris, 1871. En 1994, Medeiros apparaît dans Pulp Fiction de Quentin Tarantino dans le rôle de Fabienne, la petite amie de Butch Coolidge (Bruce Willis).

En 2000, Medeiros réalise le film April Captains (dans lequel elle tient également un petit rôle) sur la révolution des œillets de 1974 au Portugal. Le film a été projeté dans la section Un Certain Regard au Festival de Cannes 2000.

En 2003, Medeiros est apparu en tant que coiffeur dans le film Ma vie sans moi avec Sarah Polley. Elle a joué dans le film canadien The Saddest Music in the World (2004) réalisé par Guy Maddin et avec Isabella Rossellini et Mark McKinney.

En 2007, Medeiros sort l’album A Little More Blue[2] sur lequel elle interprète des chansons de musiciens brésiliens, dont Chico Buarque, Caetano Veloso, Ivan Lins et Dolores Duran. Elle chante en portugais, en français (“Joana Francesa” de Buarque) et en anglais (“A Little More Blue” de Veloso).

En 2009, elle a chanté “These Boots Are Made for Walkin'” sur l’album Femina de The Legendary Tigerman.

Son deuxième enregistrement, Penínsulas & Continentes, est sorti le 23 février 2010